Leben bauen

Ein Interview mit Prof. Dr. Ralf Wagner

Dr. Oliver Müller/Josef Mackert: Herr Prof. Wagner, nach einer üblichen Definition ist das Ziel der synthetischen Biologie die Produktion von maßgeschneiderten Bio-Bauteilen, die bestimmte Aufgaben erfüllen können. Was bedeutet das?

Prof. Dr. Ralf Wagner: Ich übernehme gern die Definition des Biotechnikers Sven Panke, der sagt: Die synthetische Biologie folgt einer Engineering-Agenda, stellt auf der Basis von standardisierten Bio-Bauteilen neue Biosynthesewege dar, und zwar in einer Form, in der sie in der Natur nicht vorkommen. In der Biologie wurde lange hypothesengetrieben gearbeitet. Im Zeitalter von Genomics und Postgenomics haben wir neue analytische Werkzeuge in der Hand. Wir können nicht nur unsere Hypothesen schärfen, sondern das Wissen über zellulare Prozesse in Konstruktion zu übersetzen. Dies ist das Zeitalter, in das wir gerade aufbrechen. Dazu verwendet man idealerweise – das meint man mit Engineering-Agenda – standardisierte Bio-Bauteile. Das ist vergleichbar mit der Elektrotechnik: Dort haben wir Widerstände, Kondensatoren, elektrische Leitungen etc. und abhängig davon, wie ich diese Bauteile zusammensetze, kommt entweder ein Radio, ein Fernseher, ein Föhn oder ein Staubsauger heraus. Auch mit Bio-Standartbauteilen kann man, je nach Kombination, Organismen mit ganz unterschiedlichen Leistungen generieren.
 

Müller/Mackert: Was unterscheidet das von herkömmlicher Biotechnologie?

Wagner: Der Grad der Veränderung. In der Vergangenheit haben wir einem Bakterium, üblicherweise E. coli, ein neues Gen untergeschoben oder wir haben eine oder zwei Komponenten eines Stoffwechselweges modifiziert und damit einen Sekundärmetabolismus derart verändert, dass beispielsweise ein Vitamin in größeren Mengen produziert werden kann. Das waren minimale Veränderungen. Eine ‚signifikante Veränderung‘ würde heißen, ich nehme den gesamten Pathway („Stoffwechselweg“) eines Organismus und übertrage ihn auf einen anderen Organismus. Das ist schon richtig komplex und hat eine andere Qualität als das, was man in der Vergangenheit gemacht hat. Und schließlich nenne ich ‚substantiell verändert‘, wenn etwas ganz neu ist, z.B. Enzymfunktionen, die in der Natur überhaupt nicht kombiniert sind. Wenn also Biotechniker biologische Dinge herstellen, die die Natur überhaupt nicht kennt.
 

Müller/Mackert: Die die Natur überhaupt nicht kennt?

Wagner: Wir haben 20 Aminosäuren, die Bausteine des Lebens. Vielleicht 21, die in der Natur vorkommen. Jetzt können wir künstliche Aminosäuren herstellen. Also eine 22ste, eine 25ste – bis zu 80 künstliche Komponenten, möglicherweise mehr. Ich verwende also nicht mehr die übliche Chemie der Zelle, sondern ich nutze die in der Zelle vorliegende ‚Maschine‘, ihren ‚Apparat‘, um ganz neue Eiweißbestandteile zu generieren. Ich baue quasi ein Paralleluniversum in der Zelle auf. Das würde ich am ehesten als ‚künstlich‘ bezeichnen. Die Biotechnikerin Petra Schwille sagt sogar, sie baue Leben from the scratch. Sie konstruiert künstliche Membrane, die sie vielleicht in eine Transkriptionsmaschine inseriert, um dann da eine Translationsmaschine mit einzubringen, mit der nicht mehr nur Eiweiße synthetisiert werden können. Hierbei kann man schon sagen, naja, die Evolution hätte ja auch ganz anders laufen können. Warum haben wir eigentlich ein Polypeptidrückgrat in Eiweißen? Warum sind das überhaupt Peptidbindungen – es könnten doch auch andere kovalente Bindungen, könnten doch auch ganz andere Moleküle sein? Das hat für mich eine neue Qualität.
 

Müller/Mackert: Hat das Konsequenzen für unseren Lebensbegriff?

Wagner: Eckart Wimmer von der Stony Brooks University hat vor kurzem ein künstliches Polyvirus aus der Retorte geschaffen. Sind solche künstlichen Viren, die in Zellen einchecken können, tatsächlich schon ‚Leben‘? Ich würde mich da von der technischen Seite nähern, und sagen: Alles, was sich reproduzieren kann, ist Leben, fertig...
 

Müller/Mackert: Es gibt auch Versuche, Zellen zu ‚entkernen‘, ein ‚Chassis‘ zu bauen, um dann auf dieser Grundlage neue Organismen zu produzieren – was ja auch J. Craig Venter macht –, sind das Living Machines, von denen in der Synthetischen Biologie gern geredet wird?

Wagner: Craig Venter hat nichts anderes gemacht, als ein Genom zu synthetisieren, das ein bisschen anders aussah, als das Genom, das ursprünglich in der Zelle war. Er hat dieses neue Genom – und ein Genom ist das Programm des Lebens, wenn Sie so wollen – in die Zelle eingebracht. Dann wurde von der Zelle das neue Programm übernommen, weil aufgrund der eingebauten Selektionsmarker das alte Programm dominiert wurde. Und nach ein paar Zell-Generationen hat die neue Software, also die neue DNA, auch die Hardware entsprechend verändert. Also was ist Leben? Schaut man sich das Chassis und die DNA an, die Venter und Kollegen zusammengebracht haben, dann würde man als Techniker sagen, die DNA ist eine physikalische Komponente. Niemand würde sagen, dass das selbst schon ‚Leben‘ ist. Es ist vielmehr ein Programm für Leben, vergleichbar mit einem Software-Tool. Und wenn Sie dies in die Zelle einbringen, dann – so kann man das letzte Paper vom Venter-Institute zusammenfassen – wird die Zelle gebootet. Und an dieser Stelle hört die Analogie zur Informatik auch schon auf, denn in der Biotechnik bestimmt die Software die Hardware: Was nach ein paar Zellgenerationen dann herauskommt, ist auch eine neue Hardware. Mir fällt es schwer, eine klare Grenze zu ziehen: Zu sagen, das ist künstliches Leben, eine Living Machine und das ist kein künstliches Leben... Doch das letzte Experiment von Venter, der sagt: „Ich nehme halt das eine Genom und stecke es in eine Zelle rein und dadurch wird die Zelle umprogrammiert“, das finde ich noch am ehesten ‚künstlich‘, aber Living Machine, ich weißt nicht...
 

Müller/Mackert: Leben wurde in unserer Kulturgeschichte, aber auch in den Wissenschaften als etwas Unerklärbares, Geheimnisvolles, nicht vollständig Kontrollierbares verstanden. Werden solche elementaren Vorstellungen und Metaphern für das Lebendige nicht radikal in Frage gestellt, wenn in der Synthetischen Biologie Lebendiges zu einem herstellbaren und kontrollierbaren Produkt wird?

Wagner: Hm, auch hier würde ich mich als Wissenschaftler eher von der technischen Seite nähern und fragen: Was ist der Unterschied zu dem, was wir bislang gemacht haben? Ich akzeptiere natürlich, dass man zur Definition des Lebens einen technischen und einen ethischen oder religiösen Zugang haben kann. Wenn ich provokant sein wollte, könnte ich sagen: Ob ich ein Gen, fünf oder sechs oder mehr ändere, das ist alter Wein in neuen Schläuchen...
 

Müller/Mackert: Aber gemessen an Ihrer Eingangsdefinition: Wenn es ein Charakteristikum der synthetischen Biologie ist, dass sie Organismen produziert, die es nicht in der Natur gibt, dann wäre das doch schon rein programmatisch ein Unterschied zu dem was vor zehn, zwanzig Jahren gemacht wurde, oder?

Wagner: Jein. Wir haben schon immer Dinge generiert, die über das in der Natur Vorfindliche hinausgehen. Die Natur hätte nie einen Roggen oder Weizen hervorgebracht, wie wir ihn heute haben. Die Evolution wäre nie den Weg von sich alleine gegangen – und trotzdem haben wir über die Züchtungsforschung diese Dinge hervorgebracht. Jetzt machen wir es biotechnologisch gezielter. Das erdölfressende Bakterium, das kann ich jetzt schon konstruieren, aber es gibt sicher auch andere Wege, wie ich der Evolution auf die Sprünge helfen kann...
 

Müller/Mackert: Ist es das, was Sie mit Paralleluniversum meinen?

Wagner: Abgesehen davon, dass man in einem solchen intrazellulären Paralleluniversum Therapeutika oder neue Arzneimittel effizienter produzieren kann, ist an der Idee des Paralleluniversums faszinierend, dass es für die Frage sensibilisiert, warum denn unser Leben so aussieht, wie es aussieht. Es gibt, wie gesagt, ganz bestimmte Aminosäuren und Peptidbindungen, die so sind, wie sie sind – aber hätte die Evolution auch einen anderen Weg nehmen können? Warum hat die Evolution andere Wege nicht eingeschlagen?
 

Müller/Mackert: Um dann vielleicht auch die Idee, diese anderen Wege einzuschlagen?

Wagner: Sehr weit nach vorne geschaut, vielleicht ja.
 

Müller/Mackert: Es gibt immerhin Biologen, die sagen, dass man einmal ein komplett künstliches Chromosom in einen Embryo einsetzen kann...

Wagner: Man muss nicht alles machen, was man machen kann... Aber klar, man kann ein Chromosom konstruieren und synthetisieren, das ist wahrscheinlich gar nicht so schwierig... Technisch scheint mir das nicht besonders visionär zu sein. Nehmen wir E. coli, das ist ein einfaches Bakterium. E.coli hat 4x106 Basenpaare, das haben wir bei GeneArt in vier bis sechs Wochen synthetisiert. Not a big deal. Wenn ich mir ansehe, wie sich bei GeneArt die Synthesekapazitäten entwickelt haben: Noch vor acht Jahren haben wir eben 10.000 Basenpaare pro Monat synthetisiert und heute können wir 5x106 Basenpaare pro Monat synthetisieren. Ich überzeichne bewusst, aber nächstes Jahr werde ich Ihnen vielleicht sagen: No problem, 107 Basenpaare machen wir in vier Wochen. Dann braucht man noch kleine Technologiesprünge an der einen oder anderen Stelle – und schon wird man ein Chromosom synthetisieren können. Und dann fragt sich natürlich: Wie weit gehen wir? Wo ist eine Grenze, wo höre ich auf?
 

Müller/Mackert: Aber sind denn, so wie Wissenschaft im Moment organisiert ist und aus den Erfahrungen der Fortschrittsprozesse der letzten Jahre, Grenzziehungen überhaupt noch vorstellbar?

Wagner: Wir diskutieren zumindest in der Firma über mögliche Selbstbeschränkungen. Wir haben innerhalb des IGSC (International Gene Synthesis Consortium) eine Datenbank angelegt, in die man dann Informationen über die Gen-Sequenzen, die angefragt wurden, reinstellt und vermerkt, warum wir die Anfrage für kritisch halten. Dies betrifft insbesondere dual use-Fälle, also Organismen, die auch Bioterroristen nutzen könnten. Wir geben nicht alles an alle Kunden raus. Grundsätzlich würden wir den Kollegen, dessen Projekt ich kenne und einsehen kann, beliefern, während ich einen Forscher, den ich nicht kenne, oder der vielleicht an keiner Universität angesiedelt ist, nicht unterstütze. Aber klar, es ist schwierig, Selbstbeschränkungen weltweit durchzusetzen.

Müller/Mackert: Die Schwierigkeiten mit der Beschränkung liegen vielleicht auch daran, dass sie mit ihrer Arbeit zwei Bereiche berühren, die generell auf Unbegrenztheit, Unbeschränktheit zielen, nämlich die Bereiche Religion und Kunst – das Perfektermachen der Schöpfung und das Kreative scheinen die Synthetische Biologie zu charakterisieren – Ihre Firma heißt ja auch GeneArt...

Wagner: Ja, unser Name... also: Gene und Art, ein völlig künstliches Gen, das gibt es nicht. Wir dachten eher an die Kunst in technischer Hinsicht: Es ist sehr anspruchsvoll, ein Gen zu konstruieren, es ist eine Kunst, ein Gen in spezifischer Hinsicht zu konstruieren und es ist eine hohe Kunst, Gene auf bestimmte Anwendungszwecke hin zu optimieren. Was aber auch mitschwang, ist die Idee, dass die Natur ein großes Gesamtkunstwerk ist, unerreichbar für jede Design-Option, die wir uns als Menschen auch nur im Entferntesten vorstellen können, viel zu komplex, viel zu... ja, irgendwie göttlich. Wir sagen nicht, wir sind der Natur oder Gott hier oder dort überlegen. Bei uns und bei mir stand nicht, was ich gelegentlich bei Venter gehört habe, das Playing God im Zentrum...

Müller/Mackert: Der Trend zum Leben als Designerprodukt scheint in der synthetischen Biologie immer wieder auf – und damit tritt man doch in eine gewisse Konkurrenz zur Natur, oder?

Wagner: Tja, besser als Gott oder so gut wie Gott... Diese Frage taucht immer auf, wenn wir erklären müssen, was das Besondere an dem ist, das wir machen. Wenn wir sagen: Wir machen es anders als die Natur, wir machen es besser als die Natur – dann ist es ja dem Augenschein nach nur noch ein kleiner Schritt hin zu: Wir sind besser als Gott. Man kann es so erklären: Die Insulinproduktion in der Bauchspeicheldrüse wird durch physiologische Parameter geregelt und da hat die Natur die beste Balance, sie hat ein perfektes Regelwerk um die Insulin-Produktion entwickelt. Das ist genial, das könnte sich nie irgendjemand ausdenken. Wenn wir nun sagen, wir sind besser als die Natur, weil wir mehr produzieren können, dann bezieht sich das z. B. auf ein Produktionsenvironment. Ich habe einen Fermenter, einen Bioreaktor und ganz bestimmte Rahmenbedingungen, ich nehme eine Zelle, in der ich produziere. Und dann frage ich: Wie kann ich das Gen verändern, so dass ich bei einer bestimmten Belüftung, bei einer bestimmten Rührgeschwindigkeit die optimale Ausbeute an Insulin bekomme. Und dementsprechend verändere ich mein Gen. Das ist, gemessen an dem, was die Natur an Regelwerk geschaffen hat, vollkommen banales und simples Handwerkszeug. Oft stutze ich und denke, was erzählst du denn hier: Besser als die Natur. Und dann versuche ich klarzustellen, in welchem Sinne besser als die Natur.

Müller/Mackert: Welche Bio-Bausteine bietet Ihre Firma an? Wie wird mit diesen Lebensschnipseln gehandelt?

Wagner: Ich habe damals im Kontext meiner Arbeit zur Entwicklung von HIV-Impfstoffen jemanden gesucht, der mir ein bestimmtes künstliches Gen herstellen kann. Ich konnte zwar ein paar Firmen ergoogeln, doch alle haben abgewunken, extrem hohe Preise, lange Lieferzeiten, technische Probleme... Also versuchten wir es selbst. Es war mühsam, hat eine lange Zeit gedauert und viel gekostet – aber es ist dann genau das rausgekommen, was wir uns erwünscht hatten, nämlich dass das HIV-Gen in großen Mengen produziert wird. Uns wurde klar: Wenn man solche künstlichen Gene schnell und in hohem Durchsatz herstellen kann, dann wird das das gesamte Genetic Engineering revolutionieren – und am Ende des Tages ist es dann nur eine Frage von Kosten und Zeit. Denn wenn es billig genug ist, bestellt jeder ein Gen exakt maßgeschneidert auf die experimentellen Bedürfnisse. Unser Business-Konzept sah dann so aus: Kosten und Preis runterbringen. Dafür muss ich ein schönes Verfahren haben, idealerweise modular aufgebaut, so dass ich es dann in den Modulen automatisieren kann und dass ich es in den automatisierten Modulen weiter miniaturisieren kann. Und das haben wir Schrittchen für Schrittchen gemacht...

Müller/Mackert: Sie bieten also Basenpaare an, die bei Ihnen bestellt werden können?

Wagner: Genau. Der Kunde sagt: Liebe GeneArt, ich möchte gerne ein optimiertes HIV-Hüllprotein-Gen haben, die Eiweißsequenz soll so und so aussehen, bitte entwerft mir dazu das passende Gen. Ich möchte das Eiweiß in chinesischen Hamsterovarzellen produzieren. Bastelt mir doch bitte ein Gen und kodiert exakt dieses Eiweiß! Dann überlegen wir, wie das Gen aussehen muss, damit es den höchsten Output in diesem Produktionssystem hat. Da steckt zunächst mal eine Designleistung drin, dann muss man das Gen synthetisieren, muss es in eine Genfähre packen, muss es einer Qualitätskontrolle unterziehen und dann an den Kunden ausliefern.

Müller/Mackert: Die Gensequenzen kann man patentieren lassen. Dass man Lebendiges patentieren lassen kann, scheint merkwürdig...

Wagner: Wir haben im Wesentlichen Verfahrenspatente, die die Herstellung von Genen nach dem bei uns praktizierten Verfahren schützen. Dabei ist das technische Alleinstellungsmerkmal wichtig: Die Gene sind mittels einer Technik spezifisch verändert – sei es das Eiweiß oder das funktionelle Gen selbst – und mit einer Genoptimierung verknüpft, die die Ausbeuten verbessert, also den Output bei der Produktion. In dieser Kombination gibt es eine ganze Reihe von Patenten.

Müller/Mackert: Das heißt aber: Ganze Mikroorganismen könnte man nicht patentieren lassen?

Wagner: Doch, ein Bakterium, in das Sie einen neuen Stoffwechselweg eingebaut haben, können Sie schon patentieren lassen. Auch Gene wurden schon patentiert. Ein Gen, das aussieht wie ein natürliches Gen, können Sie nicht patentieren lassen. Aber die künstlichen Gene, die z.B. im Hinblick auf die Produktion verbessert sind oder wenn die Funktion des Eiweißes, das durch das Gen kodiert ist, verändert ist, dann können Sie das patentieren lassen. Es gibt in der Scientific Community gerade eine Diskussion, ob nicht nur auf eine bestimmte Applikation hin optimierte Gene, sondern auch die die Gene regulierenden Schalter patentiert werden können. Die biologischen Pathways, um die es hier geht, werden auch Bio-Bricks genannt und diese Bio-Bausteine werden in Datenbanken gesammelt und nun stellt sich eben die Frage, ob in Zukunft bezahlt werden muss oder ob es eine Open Acces-Policy geben wird. Zur Zeit bewegen sich einige in einer Grauzone weil viele Bio-Bricks, die vertrieben werden, for free sind. Aber viele der Schalter, Gene und Reagenzien sind bereits patentiert. Aber ich bin mir sicher, wenn sie den Weg in eine kommerzielle Nutzung finden, dann wird auch jemand da sein und sein Patent hochhalten...

Müller/Mackert: Ray Kurzweil behauptet, dass wir mittels Informationstechnologie und Biotechnik in der Lage sein werden, in 15 Jahren die ersten Brücken in die Unsterblichkeit zu bauen. Kurzweil glaubt, dass unsere Biologie reprogrammierbar wird, so dass der Mensch – wie er es vorrechnet – mit jedem Jahr das er lebt, ein neues gewinnt. Halten Sie das für möglich?

Wagner: Ich halte es für relativ phantastisch... Schauen Sie, vor 20 Jahren, als ich angefangen habe, hatten wir noch eine hypothesengetriebene Forschung, vor zehn Jahren haben wir dann Instrumente in die Hand bekommen, mit denen wir begonnen haben, das Genom zu lesen. Und damals, so um 2000, als Venter seine Forschungsergebnisse publiziert hat, haben alle gesagt: Wow, jetzt haben wir es! Jetzt verstehen wir das Leben. Heute würden wir das mit einem Buchstabensalat vergleichen. Wir müssen aber Wörter schreiben, wir müssen ein ganzes Buch schreiben, ach was: Bände, mehrere Bände von Büchern zu der einen Geschichte. Es wird uns schon gelingen, neue Ebenen von Komplexität zu erreichen, von der Konstruktion einer Zelle zu Organen und zu Organverbänden. Aber sich zielgerichtet der Unsterblichkeit nähern: I don’t know.